Se può essere realtà per l’insulina inalatoria?

Dopo più di 80 anni di storia, le agenzie farmaceutiche americana ed europea (FDA ed EMEA) hanno approvato la prima versione di insulina per somministrazione polmonare (Exubera®) di Pfizer/Nektar all'inizio del 2006. Tuttavia, nell'ottobre 2007, Pfizer ha annunciato che avrebbe ritirato Exubera® dal mercato, citando che il farmaco non era riuscito a ottenere l'accettazione del mercato. Dal 1924 sono stati fatti vari tentativi per abbandonare l'insulina iniettabile. Tre metodi di somministrazione alternativi sono sempre stati discussi: somministrazione alle vie aeree nasali superiori o ai polmoni profondi e attraverso lo stomaco. Tra questi, la veicolazione attraverso i polmoni profondi è la più promettente, perché le barriere fisiologiche per la captazione sono le più piccole, l'aerosol inspirato si deposita su un'ampia area e l'assorbimento nel sangue avviene attraverso la sottilissima membrana alveolare. Tuttavia, vi è preoccupazione per gli effetti a lungo termine dell’inalazione di una proteina della crescita nei polmoni. Si è ipotizzato che l'ampia superficie fosse conseguenza della probabilità di ipoglicemia. Altri problemi erano l’incapacità di somministrare dosi precise di insulina, perché il blister più piccolo disponibile conteneva l’equivalente di 3 U di insulina regolare e questa dose renderebbe difficile per molte persone che usano insulina ottenere un controllo accurato, che è il vero obiettivo di qualsiasi terapia insulinica. Ad esempio, qualcuno che assume 60 U di insulina al giorno abbasserebbe la glicemia di circa 90 mg/dl (5 mmol) per confezione da 3 U, mentre qualcuno che assume 30 U al giorno diminuirebbe di 180 mg/dl (10 mmol) per confezione. Un controllo preciso non era possibile, soprattutto se confrontato con una pompa per insulina in grado di erogare con precisione un ventesimo di unità. Un altro svantaggio era la dimensione del dispositivo. L'inalatore Exubera®, quando chiuso, aveva le dimensioni di un bicchiere d'acqua da 200 ml. Si è aperto a circa il doppio della dimensione per la consegna. Secondo le nostre informazioni, anche altre società (Eli Lilly in collaborazione con ALKERMES, NovoNordisk (AERx®, Liquid), Andaris (Polvere)) hanno interrotto l'ulteriore sviluppo e non è chiaro se una forma di insulina per inalazione verrà mai commercializzata, a causa dei problemi che si sono verificati. Solo Mannkind (Technosphere®, Powder) sta ancora lavorando a uno studio di Fase III. Tuttavia, la nostra revisione riassumerà brevemente l’esperienza relativa alla somministrazione di insulina per via inalatoria e descriverà i potenziali sviluppi futuri per questo tipo di terapia focalizzata sul polmone.

PRINCIPI DI TERAPIA INALATORIA PER IL TRATTAMENTO SISTEMICO
Negli ultimi 20 anni le tecniche per la produzione di proteine ​​mediante la tecnologia del DNA ricombinante sono state ben perfezionate ed è ora possibile produrre quantità sufficienti, ad esempio, di ormoni, fattori di crescita, anticorpi monoclonali e citochine in condizioni di buone pratiche di produzione per uso commerciale (1). Tuttavia, a causa del loro elevato peso molecolare, dell’idrofilia, dell’instabilità nei confronti di sostanze chimiche e proteasi e dello scarso tasso di assorbimento intestinale, queste macromolecole non possono essere somministrate per via orale e devono essere somministrate per via parenterale. Sfortunatamente, le tecniche per l'applicazione parenterale dei farmaci (ad esempio iniezione sottocutanea, endovenosa o intramuscolare) sono invasive e richiedono la compliance, soprattutto nei pazienti ricoverati con malattie croniche (ad esempio diabete mellito). Di conseguenza, sono stati sviluppati numerosi metodi per l'iniezione controllata o vie alternative di somministrazione dei farmaci (1, 2). L'inalazione è uno strumento importante per la somministrazione non invasiva di farmaci e macromolecole a basso peso molecolare per il trattamento sistemico. Questa modalità di somministrazione del farmaco ha il vantaggio di un'ampia area di assorbimento alveolare di 70 m2 - 140 m2 che è circa la metà di un campo da tennis (rispetto ai 180 cm2 della cavità nasale), una buona perfusione dell'area di assorbimento (circa 5 l/min), uno spessore molto basso dell'epitelio alveolare (solo tra 0,1 e 0,2 µm) e una breve distanza totale tra la superficie epiteliale e il sangue nella cavità nasale. area alveolare (tra 0,5 e 1,0 µm rispetto a 30-40 µm di distanza tra la superficie del muco e il sangue nel sistema bronchiale), una bassa presenza di proteasi e peptidasi locali, una variazione marginale nella quantità di produzione di muco, una rapida dissoluzione dell'insulina somministrata nello strato di muco alveolare dopo la sua deposizione e l'assenza di un effetto di primo passaggio epatico (1-6). Dentro

Di conseguenza, i farmaci vengono rapidamente assorbiti dopo un'inalazione profonda e si depositano nella regione alveolare del polmone. Un altro vantaggio è che questi farmaci non sono soggetti ad un effetto di primo passaggio epatico dopo il loro assorbimento (1, 7).
Tuttavia, l'applicazione polmonare di farmaci mediante aerosol è influenzata da una serie di fattori fisici, fisiologici e individuali descritti altrove (2-4, 6-11). Un prodotto biofarmaceutico deve avere una stabilità fisica e chimica sufficiente per persistere nel processo di nebulizzazione senza perdita delle sue proprietà funzionali e senza aggregazioni rilevanti all'interno o dopo il processo di nebulizzazione. L'aerosol deve essere omogeneo rispetto alla dimensione delle particelle prodotte e il diametro delle particelle deve essere ottimizzato (diametro aerodinamico: 1-3 µm) per la deposizione nella regione alveolare del polmone. Le particelle con diametro aerodinamico pari a 3 µm) si depositano nelle vie aeree tracheobronchiali e non raggiungono la regione alveolare. La manovra respiratoria è un altro parametro critico per l’applicazione dei farmaci polmonari. Una deposizione polmonare ottimale si ottiene con una procedura di inalazione lenta e profonda. Inoltre, le variazioni nella morfologia polmonare e nella ventilazione dovute a malattie (ad esempio asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)) e fattori individuali (ad esempio fumo) hanno un’influenza sulla deposizione alveolare delle particelle inalate. Infine, l'assorbimento delle biomolecole dopo la deposizione alveolare è influenzato dalla struttura e dalla funzione dei meccanismi fisiologici di difesa polmonare (ad esempio, proteasi/peptidasi, macrofagi alveolari, barriere fisiologiche di assorbimento) e dalle proprietà specifiche dei biofarmaci (ad esempio, peso molecolare, lipofilicità, solubilità in acqua e lipidi).
L'applicazione di biomolecole mediante diversi approcci inalatori è stata indagata in un gran numero di studi (4, 7, 8, 12, 13). In linea di principio, alcune biomolecole possono essere somministrate senza additivi. Altre grandi molecole, in particolare peptidi e proteine, richiedono stabilizzanti e inibitori della fagocitosi (ad esempio inibitori della proteasi, microsfere, liposomi) o potenziatori dell'assorbimento (ad esempio detergenti, acidi biliari, ciclodestrine) che possono causare irritazione dei tessuti (1, 2, 4, 8, 11, 14-16). Rispetto agli stimolatori dell'assorbimento, l'uso di sistemi basati su carrier (ad esempio liposomi e microsfere) presenta alcuni vantaggi più specifici per la somministrazione prolungata e mirata del farmaco, come riportato nella Tabella 1 (17).
Negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sull'applicazione polmonare di ormoni metabolicamente attivi (ad esempio, insulina, calcitonina, ormone della crescita, somatostatina, ormone stimolante la tiroide (TSH) e ormone follicolo-stimolante (FSH)), fattori di crescita (ad esempio, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e fattore stimolante le colonie di monociti granulocitari (GM-CSF)), interleuchine distinte (ad esempio, IL-2) ed eparina (eparina non frazionata e a basso peso molecolare (LMWH)) (1, 4, 8, 9, 13). Tuttavia, la maggior parte dell’esperienza è disponibile per l’inalazione di insulina. Inoltre, tra le numerose sostanze, l'insulina è quella di maggiore rilevanza a causa del gran numero di pazienti diabetici in tutto il mondo. Nella nostra revisione descriviamo lo stato attuale e i problemi dei dispositivi per la somministrazione polmonare di insulina.